Příběh navazuje na staršího předchůdce Quake 2.Odehrává se v budoucnosti, když je Země napadená útočníky z vesmíru, rasou kyborgů, zvanými Stroggové. Stroggové chtějí vyčerpat všechny přírodní zdroje a z mrtvých protivníků vytvářejí svoje vojáky. Na jejich domovskou planetu Stroggos je veden hromadný útok ze Země. Matthew Kane, hlavní hrdina hry, je členem elitního komanda Rhino Squad. Brzy se zjistí, že Stroggové jsou napojení na jeden systém, Nexus. Jedinou šancí je zničit ho. Po několika pokusech, které selhaly, byl Matthew chycený a převezený do medicínského centra, kde měl být přeměněný na Strogga. Nadopují ho látkami zvětšujícími sílu, odřeží mu končetiny a nahradí je novými mechanickými, díky kterým je rychlejší. V poslední fázi, když mu mají vyměnit mozek, je Matthew zachráněný svými kolegy. Je to však nezvratný proces, a tak je jedinou nadějí Země, protože strážný systém ho identifikuje jako Strogga. Po dlouhé cestě se Matthew dostane až k Nexusu, zlikviduje jeho strážce a následně i Nexus. Země je zachráněná a Matthew se vrací zpět na základnu.cool